Экселон, 2 мг/мл, раствор для приема внутрь, 50 мл, 1 шт.

в блистере 14 шт.; в пачке картонной 1, 2, 4 или 8 блистеров.

во флаконе темного стекла 50 мл в комплекте с дозатором; в пачке картонной 1 комплект.

Капсулы 1,5 мг: непрозрачные, желтого цвета, размером №2, с маркировкой на теле «EXELON 1,5 mg» красными чернилами радиально.

Капсулы 3 мг: непрозрачные, оранжевого цвета, размером №2, с маркировкой на теле «EXELON 3 mg» красными чернилами радиально.

Капсулы 4,5 мг: непрозрачные, красного цвета, размером №2, с маркировкой на теле «EXELON 4,5 mg» белыми чернилами радиально.

Капсулы 6 мг: непрозрачные, с крышечкой красного и телом оранжевого цвета, размером №2, с маркировкой на теле «EXELON 6 mg» красными чернилами радиально.

Содержимое капсул: порошок от почти белого до бледно-желтого цвета.

Раствор для приема внутрь: прозрачный раствор желтого цвета.

Ривастигмин — селективный ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга, применяемый для лечения болезни Альцгеймера и деменции при болезни Паркинсона. Ривастигмин замедляет разрушение медиатора ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами. При этом ривастигмин селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе, и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Препарат Экселон^® может оказывать положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, в частности, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, принимающего участие в амилоидогенезе, и, таким образом, замедлять формирование амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента. Было показано, что у молодых здоровых мужчин после приема препарата Экселон^® в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинно-мозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1,5 ч. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 ч. Показано, что активность бутирилхолинэстеразы в СМЖ у молодых здоровых добровольцев ингибируется обратимо и восстанавливается до исходной через 3–6 ч. У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз (до наивысшей дозы — по 6 мг 2 раза в сутки). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; доза 6 мг 2 раза в сутки вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект препарата Экселон^® сохранялся на протяжении 12 мес терапии (максимальный изученный период). Были показаны статистически значимые корреляции между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом, именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.

Эффективность терапии препаратом Экселон^® при болезни Альцгеймера была показана у больных с легкой и умеренной выраженностью деменции (10–24 баллов по краткой шкале оценки психического статуса, Mini Mental State Examination, MMSE). По данным клинических исследований, терапия препаратом Экселон^® приводит к значимому улучшению когнитивных функций (внимания, памяти, речи и др.), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений (таких как ажитация, плаксивость, иллюзии, галлюцинации и др.). Исследования показали, что эффект терапии препаратом Экселон^® отмечается приблизительно на 12 нед и сохраняется в течение 6 мес терапии, при этом за контрольный период времени в группе пациентов, получавших плацебо, наблюдалось ухудшение соответствующих показателей.

При деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, эффективность препарата Экселон^® была продемонстрирована в плацебо-контролируемом исследовании длительностью 24 нед у пациентов с легкой и умеренной выраженностью деменции (10–24 баллов по MMSE). У пациентов, получавших препарат Экселон^®, отмечалось статистически достоверное улучшение когнитивных функций (внимания, памяти, речи и др.), при этом у пациентов, получавших плацебо, аналогичные показатели ухудшались (различия статистически значимы).

Всасывание

Ривастигмин быстро и полностью всасывается. C_max в плазме достигается примерно через 1 ч. Вследствие взаимодействия ривастигмина с ферментом-мишенью при увеличении дозы препарата повышение его биодоступности в 1,5 раза превышает ожидаемое (для данного увеличения дозы). После приема дозы 3 мг абсолютная биодоступность составляет около 36%. При приеме препарата Экселон^® в форме раствора вместе с пищей всасывание ривастигмина замедляется (T_max увеличивается на 74 мин); величина C_max снижается на 43%, при этом AUC увеличивается приблизительно на 9%.

Распределение

Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (приблизительно на 40%). Легко проникает через ГЭБ. Кажущийся V_SS составляет 1,8–2,7 л/кг.

Метаболизм

Ривастигмин быстро метаболизируется (T_1/2 составляет около 1 ч), главным образом, путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита. In vitro у этого метаболита показана минимальная способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 вовлечены в метаболизм ривастигмина в минимальной степени. Этим данным соответствуют и наблюдения, свидетельствующие об отсутствии у человека взаимодействий ривастигмина с лекарственными препаратами, метаболизирующимися при участии цитохрома Р450.

Выведение

Ривастигмин выводится, главным образом, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче не обнаруживается. Через 24 ч после приема выводится более 90% дозы. С калом выводится менее 1% дозы. У пациентов с болезнью Альцгеймера кумуляции ривастигмина или его декарбамилированного метаболита не отмечается.

Фармакокинетика у больных пожилого возраста. Хотя биодоступность ривастигмина у лиц пожилого возраста выше, чем у здоровых молодых добровольцев, тем не менее, у пациентов с болезнью Альцгеймера в возрасте от 50 до 92 лет в проведенных клинических исследованиях не было выявлено изменений биодоступности, связанных с возрастом.

слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (болезнь Альцгеймера, в т.ч. вероятная);

слабо или умеренно выраженная деменция при болезни Паркинсона.

Внутрь, 2 раза в сутки, во время завтрака и ужина.

Начальная доза — по 1,5 мг 2 раза в сутки. При применении препарата у больных, особенно чувствительных к воздействию холинергических препаратов, лечение следует начинать с применения препарата в дозе 1 мг 2 раза в сутки.

Подбор дозы

Начальная рекомендуемая доза — по 1,5 мг (0,75 мл раствора) 2 раза в сутки. Если по прошествии минимум 2 нед лечения отмечается хорошая переносимость этой дозы, она может быть увеличена до 3 мг (1,5 мл раствора) 2 раза в сутки. В случае хорошей переносимости принимаемой больным дозы возможно дальнейшее ее увеличение — до 4,5 мг (2,25 мл раствора) 2 раза в сутки и далее до 6 мг (3 мл раствора) 2 раза в сутки — с интервалом времени не менее 2 нед после каждого увеличения дозы. Нежелательные явления, а именно, тошнота, рвота, боли в животе, снижение аппетита или снижение массы тела, наблюдающиеся во время лечения, могут уменьшиться после пропуска 1 или нескольких доз препарата. Если нежелательные явления сохраняются, суточную дозу препарата следует снизить до предыдущей хорошо переносимой больным дозы.

Поддерживающая доза — от 1,5 до 6 мг 2 раза в сутки. С целью достижения наилучшего терапевтического эффекта дозу препарата следует сохранять на максимальном хорошо переносимом уровне.

Максимальная суточная доза — по 6 мг 2 раза в сутки.

Возобновление приема препарата после перерыва

Если перерыв в приеме препарата составил несколько дней и более, возобновлять лечение следует с начальной дозы для уменьшения риска возобновления побочных реакций (например тяжелой рвоты). Постепенное увеличение дозы проводят ступенчато, как описано выше.

У пациентов с нарушениями функции почек или печени коррекция режима дозирования препарата не требуется.

Равные дозы препарата Экселон^®, применяемые в виде капсул или в виде раствора для приема внутрь, являются взаимозаменяемыми.

Рекомендации по применению раствора для приема внутрь

Необходимое количество раствора следует извлекать из флакона при помощи прилагаемого к нему дозатора.

Раствор можно принимать непосредственно из дозатора.

Экспериментальные данные показали, что ривастигмин не имеет тератогенных свойств. Однако, безопасность применения препарата Экселон^® при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли препарат Экселон^® в грудное молоко. Поэтому во время применения препарата следует отказаться от кормления грудью.

повышенная чувствительность к ривастигмину, другим производным карбамата или прочим ингредиентам, входящим в состав препарата;

пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени (поскольку применение не изучено);

дети (применение препарата у детей не изучалось, поэтому, назначать не рекомендуется).

С осторожностью:

синдром слабости синусного узла или нарушения проводимости  — синоатриальная и AV блокада (как и другие холиномиметические средства);

обструкция мочевыводящих путей и судорожный синдром (холинергическая стимуляция может повышать секрецию соляной кислоты в желудке, приводить к усилению обструкции мочевыводящих путей и обострению судорожного синдрома);

бронхиальная астма или обструктивные заболевания дыхательных путей в анамнезе (так же как и другие холиномиметики);

одновременный прием с другими холиномиметическими препаратами (принимая во внимание фармакодинамические свойства препарата Экселон^®).

В период подбора дозы, так же, как и при применении других холиномиметиков, нежелательные явления отмечались в течение короткого периода после повышения дозы. Степень выраженности нежелательных явлений может снижаться в ответ на снижение дозы препарата. В противном случае препарат Экселон^® следует отменить (см. «Побочные действия»).

Наиболее часто сообщалось о нежелательных реакциях со стороны ЖКТ: тошнота (38%), рвота (23%), в основном в период повышения дозы. По данным клинических исследований нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы и снижение массы тела чаще отмечались у женщин.

У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию препаратом Экселон^®, отмечались нежелательные реакции, указанные в таблице 1. Частота возникновения нежелательных реакций оценивалась следующим образом: возникающие очень часто (≥10%), часто (≥1%–<10%), иногда (≥0,1% –<1%), редко (≥0,01%–<0,1%), очень редко (<0,01%), включая отдельные сообщения о нежелательных реакциях.

Таблица 1

Нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию препаратом Экселон^®

Частота возникновения и степень выраженности нежелательных явлений, как правило, увеличиваются с повышением дозы.

В таблице 2 суммированы нежелательные явления, зарегистрированные в 24-недельном клиническом исследовании препарата Экселон^® у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона.

Общее количество пациентов, принимавших участие в исследовании: группа препарата Экселон^® — 362 (100%), группа плацебо — 179 (100%).

Число пациентов, у которых отмечены нежелательные явления: группа препарата Экселон^® — 303 (83,7%), группа плацебо — 127 (70,9%).

Таблица 2

Нежелательные явления, зарегистрированные в 24-недельном клиническом исследовании препарата Экселон у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона

В таблице 3 указана частота развития явлений, указывающих на ухудшение течения болезни Паркинсона, зарегистрированных в 24-недельном клиническом исследовании препарата Экселон^® у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона.

Общее количество пациентов, принимавших участие в исследовании: группа препарата Экселон^® — 362 (100%), группа плацебо — 179 (100%).

Число пациентов, у которых отмечены явления, указывающие на ухудшение течения болезни Паркинсона: группа препарата Экселон^® — 99 (27,3%), группа плацебо — 28 (15,6%).

Таблице 3

Частота развития явлений, указывающих на ухудшение течения болезни Паркинсона, зарегистрированных в 24-недельном клиническом исследовании препарата Экселон^® у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона

Симптомы: случайная передозировка препарата в большинстве случаев не сопровождалась какими-либо клиническими проявлениями; практически все пациенты продолжали лечение препаратом Экселон^®. При передозировке отмечались тошнота, рвота, диарея, выраженное повышение АД, галлюцинации. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на ЧСС, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний. В одном случае было принято 46 мг препарата; после консервативного лечения через 24 ч наблюдалось полное выздоровление.

Лечение: поскольку T_1/2 ривастигмина из плазмы составляет около 1 ч, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 ч, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять препарат Экселон^® в течение последующих 24 ч. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При возникновении других нежелательных явлений при необходимости проводят соответствующее симптоматическое лечение.

При значительной передозировке может быть применен атропина сульфат, начальная доза которого составляет 0,03 мг/кг в/в; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.

Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм ривастигмина при участии основных изоферментов цитохрома Р450 происходит в минимальной степени. Таким образом, фармакокинетическое взаимодействие ривастигмина с другими ЛС, метаболизирующимися с участием данных ферментов маловероятно.

У здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия между ривастигмином и дигоксином, варфарином, диазепамом или флуоксетином выявлено не было. Вызванное варфарином увеличение ПВ при назначении ривастигмина не изменялось. При одновременном применении ривастигмина и дигоксина неблагоприятного влияния на внутрисердечную проводимость отмечено не было.

Одновременное применение ривастигмина с такими часто используемыми препаратами, как антациды, противорвотные средства, противодиабетические средства, антигипертензивные средства центрального действия, бета-адреноблокаторы, БКК, препараты, оказывающие положительное инотропное действие, антиангинальные средства, НПВС, эстрогены, анальгетики, бензодиазепины и антигистаминные средства, не сопровождалось какими-либо изменениями кинетики ривастигмина или повышением риска возникновения клинически значимых нежелательных явлений.

При проведении анестезии ривастигмин, являясь ингибитором холинэстеразы, может усиливать эффекты деполяризующих миорелаксантов (миорелаксантов сукцинилхолинового типа).

Ривастигмин может оказывать влияние на активность антихолинергических и холиномиметических препаратов.

В состав раствора для приема внутрь входит натрия бензоат. Бензойная кислота оказывает незначительное раздражающее действие на кожу, слизистые оболочки и при попадании в глаза.

Воздействие на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. У пациентов, получавших препарат Экселон^®, не было выявлено каких-либо нарушений двигательной функции. Тем не менее, способность пациента с болезнью Альцгеймера управлять автотранспортом и работать со сложными механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.

По рецепту.