У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, наиболее часто (у ≥10 % пациентов) отмечались такие нежелательные лекарственные реакции (НЛР), как «приливы» крови и НЛР со стороны ЖКТ (в том числе, диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). «Приливы» крови и НЛР со стороны ЖКТ чаще развиваются в начале терапии (в основном, в течение первого месяца). У пациентов, у которых развиваются подобные симптомы, «приливы» крови и желудочно-кишечные явления могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее часто причиной отмены диметилфумарата (у >1 % пациентов) были «приливы» крови (3 %) и НЛР со стороны ЖКТ (4 %).
НЛР представлены в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости:
Очень часто:
|
≥1/10 (>10 %);
|
Часто:
|
от ≥1/100 до <1/10 (от ≥1 % до <10%);
|
Нечасто:
|
от ≥1/1000 до <1/100 (от ≥0,1 % до <1 %);
|
Редко:
|
от ≥1/10000 до <1/1000 (от ≥0,01 % до <0,1 %);
|
Очень редко:
|
<1/10000 (<0,01 %);
|
Частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: гастроэнтерит
Частота неизвестна: прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)1, инфекция Herpes Zoster, другие серьезные оппортунистические инфекции
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: лейкопения, лимфопения
Нечасто: тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: гиперчувствительность
Частота неизвестна: анафилактический шок1, затруднение дыхания1, гипоксия1, гипотензия1, ангионевротический отек1
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: ощущение жжения
Нарушения со стороны сосудов
Очень часто: «приливы» крови
Часто: ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Частота неизвестна: ринорея
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея, тошнота, боль в верхних отделах живота, боль в животе
Часто: рвота, диспепсия, гастрит, желудочно-кишечное расстройство.
Частота неизвестна: острый панкреатит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Частота неизвестна: отклонения биохимических показателей функции печени1, лекарственно-индуцированные повреждения печени1
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: зуд, сыпь, эритема, алопеция
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: протеинурия
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: ощущение жара
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто: кетонурия
Часто: альбуминурия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лейкопения
1 - нежелательные реакции, выявленные только в ходе пострегистрационного применения.
Дополнительная информация
«Приливы» крови
«Приливы» крови описываются пациентами как ощущения прилива крови к коже или ощущения жара, но могут включать и другие проявления (например, ощущения тепла, покраснения, покалывания, жжения). В ходе плацебо-контролируемых исследований отмечалось увеличение частоты возникновения эпизодов «приливов» крови (34 % по сравнению с 4 %) и ощущение жара (7 % по сравнению с 2 %), соответственно, у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев интенсивность «приливов» крови отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. В целом, 3 % пациентов прекратили терапию диметилфумаратом из-за «приливов» крови. Случаи тяжелого течения «приливов» крови, которые проявлялись распространенной эритемой, кожной сыпью и/или зудом кожи, наблюдались менее чем у 1 % пациентов, принимавших диметилфумарат.
НЛР со стороны ЖКТ
У пациентов, получающих диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, частота НЛР со стороны ЖКТ была выше (например, диарея [14 % по сравнению с 10 %], тошнота [12 % по сравнению с 9 %], боль в верхних отделах живота [10 % по сравнению с 6 %], боль в животе [9 % по сравнению с 4 %], рвота [8 % по сравнению с 5 %] и диспепсия [5 % по сравнению с 3 %]). В большинстве случаев интенсивность симптомов
со стороны ЖКТ отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. 4 % пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили терапию из-за НЛР со стороны ЖКТ. Тяжелые НЛР со стороны ЖКТ, в том числе, гастроэнтерит и гастрит, наблюдались в 1 % случаев у пациентов, принимавших диметилфумарат.
Активность «печеночных» трансаминаз
На основании данных плацебо-контролируемых исследований, у большинства пациентов активность «печеночных» трансаминаз не превышала верхние границы нормы (ВГН) данных показателей более чем в 3 раза. Повышение активности «печеночных» трансаминаз у пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалось, преимущественно, в течение первых 6 месяцев терапии. Повышение активности АЛТ и ACT в 3 и более раз от ВГН отмечены, соответственно, у 5 % и 2 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % и 2 % пациентов, получавших диметилфумарат. Повышение активности «печеночных» трансаминаз послужило причиной отмены терапии менее чем у 1 % пациентов как в группе пациентов, принимавших диметилфумарат, так и плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось повышения трансаминаз в ≥3 раза выше ВГН с сочетанным повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН.
В ходе постмаркетингового применения диметилфумарата сообщалось об отклонениях биохимических показателей функции печени и лекарственно-индуцированное повреждение печени (повышения трансаминаз в ≥3 раза выше ВГН с сочетанным повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН), которые разрешались после отмены данного препарата.
Инфекции
При применении диметилфумарата сообщалось о развитии инфекции Herpes Zoster. В продолжающемся долгосрочном дополнительном исследовании, в котором 1736 пациентов с рассеянным склерозом применяли диметилфумарат, приблизительно у 5 % наблюдался 1 или более случаев развития инфекции Herpes Zoster, большинство из которых были легкой или средней степени тяжести. У большинства субъектов, включая тех, у кого наблюдалось развитие инфекции Herpes Zoster тяжелой степени, количество лимфоцитов было выше нижней границы нормы (НГН). Лимфопения степени 2 и 3 была распространена у субъектов с сопутствующей лимфоцитопенией. В пострегистрационном периоде большинство случаев инфекции Herpes Zoster были несерьезными и разрешались при проведении терапии. Имеются ограниченные данные по абсолютному количеству лимфоцитов у пациентов с инфекцией Herpes Zoster в пострегистрационном периоде. Однако, в случае репортирования, у большинства пациентов наблюдалась лимфопения степени 2 (от <0,8×109/л до 0,5×109/л) или степени 3 (от <0,5×109/л ), (см. раздел «Особые указания»).
Лимфопения
У большинства пациентов (>98 %) не было выявлено отклонений общего числа лимфоцитов в крови до применения диметилфумарата в рамках плацебо-контролируемых исследований. После начала лечения диметилфумаратом отмечено снижение общего числа лимфоцитов в течение первого года с последующей их стабилизацией. В среднем, общее число лимфоцитов снижалось примерно на 30 % от исходного значения. При этом медиана и среднее число лимфоцитов оставались в пределах нормы. Общее число лимфоцитов <0,5×109/л наблюдалось менее чем у 1 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % - получавших диметилфумарат. Количество лимфоцитов <0,2×109/л отмечено у 1 пациента, принимавшего диметилфумарат, но не наблюдалось в группе плацебо. В клинических исследованиях, как контролируемых, так и неконтролируемых, 41 % пациентов, получавших диметилфумарат, имели лимфопению (определяемую в этих исследованиях как <0,91×109/л). Легкая лимфопения (количество ≥0,8×109/л и <0,91 ×109/л) наблюдалась у 28 % пациентов; умеренная лимфопения (количество ≥0,5×109/л и <0,8×109/л), сохраняющаяся не менее 6 месяцев, наблюдалась у 10 % пациентов; тяжелая лимфопения (количество <0,5×109/л), сохраняющаяся не менее 6 месяцев, наблюдалась у 2 % пациентов и у большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на том же уровне (<0,5 × 109/л) при продолжении терапии.
Кроме того, в неконтролируемом проспективном постмаркетинговом исследовании на 48-й неделе лечения диметилфумаратом (n=185) CD4+ Т-клетки были умеренно (количество от >0,2×109/л до <0,4×109/л) или сильно (<0,2×109/л) снижены у 37 % или 6 % пациентов соответственно, в то время как CD8+ Т-клетки чаще снижались у 59 % пациентов при количестве <0,2× 109/л и 25 % пациентов при количестве <0,1 × 109/л.
Длительная умеренная или тяжелая лимфопения, по-видимому, увеличивает риск развития ПМЛ при применении диметилфумарата, однако ПМЛ также наблюдалась у пациентов с легкой лимфопенией. Кроме того, большинство случаев ПМЛ в постмаркетинговых условиях наблюдалось у пациентов старше 50 лет.
Другие изменения лабораторных показателей
В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которые получали диметилфумарат, кетонурия (1+ и выше) определялась чаще (45 %), чем в группе плацебо (10 %). Клиническая значимость данного наблюдения не определена.
Концентрация 1,25-дигидроксивитамина D в крови снижалась у пациентов, принимавших диметилфумарат или плацебо, соответственно, в среднем на 25 % и 15 % от исходного
значения через 2 года лечения, а концентрация паратгормона (ПТГ) повышалась, соответственно, в среднем на 29 % и 15 %. Средние значения обоих показателей оставались в пределах нормы.
В первые 2 месяца терапии у пациентов отмечалась транзиторная эозинофилия.
Дети
Безопасность диметилфумарата у детей с рассеянным склерозом младше 18 лет не была изучена. В небольшом 24-недельном открытом неконтролируемом исследовании у детей с РРРС в возрасте от 13 до 17 лет (120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем 240 мг 2 раза в сутки до окончания лечения; выборка для оценки безопасности, n=22), которое сопровождалось 96-недельным дополнительным исследованием (240 мг 2 раза в сутки; выборка для оценки безопасности, n=20), профиль безопасности был схожим с таковым у взрослых пациентов.